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【转载】高血压的降压药物治疗综述  

2016-09-30 08:28:23|  分类: 疾病治疗 |  标签: |举报 |字号 订阅

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高血压综合征是代谢综合征的一种特殊形式。最易并发冠心病、脑卒中、心及肾功能衰竭,而且与高血脂、高血糖、高尿酸代谢有密切关系[1~3]。迄今仍是心血管病死亡的主要原因。高血压治疗方案及药物的选择对高血压及其并发症影响至关重要,现就这些方案的循证医学和药物的应用等作一分析。                                 

1   高血压循证医学典型范例

美国老年收缩期高血压及高血压最佳治疗(HOT)研究[4,5]高血压治疗前瞻性双盲临床实验。有北美、南美、欧洲、亚洲等26个国家700名医生参加,共研究高血压患者18790例,参选年龄50-82岁,平均随访3.8年。此研究基础药物是非洛地平(波依定),可酌情联合雷米普利或倍他乐克。可联合小剂量阿司匹林。结果显示波依定降压有良好的耐受性和顺应性,对50%以上患者的高血压、糖尿病有重要意义。只要血压一降,心血管事件就可减少。对冠心病患者降舒张压并不增加心肌缺血。每治疗1000例患者,5年可减少主要心血管事件98例。

ALLHAT(Antihypertensive and Lipid Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Tarial)临床实验研究高血压患者33357例(年龄大于55岁,其中1.3万人大于65岁,5700人大于75岁,伴有至少一个其它心血管危险因素)高血压患者作为研究对象的降压临床试验[5], 随防5年,利尿剂氯噻酮为对照药比较新的降压药物(氨氯地平、赖诺普利、多沙唑嗪),在降低主要终点(冠心病死亡和非致死性心肌梗死)及次级终点(总死亡率、卒中、冠心病事件及心血管事件)上的差异均无显著性。多沙唑嗪组有361例提前终止。

2003年2月《新英格兰医学》发表的一项大型前瞻性、随机开放的ANBP Ⅱ(The Second Australian Blood Pressure Study)临床降压试验。同样也是比较ACEI和利尿剂对心血管终点事件的影响,结果与ALLHAT临床试验恰恰相反,ACEI与利尿剂相比较,所有心血管事件和所有原因的死亡(主要终点)下降11%,P<0.05,心衰下降15%,P<0.05[5]。

美国JNC-Ⅶ高血压防治指南指出[6]:(1)高血压是一种重要而独立的心血管危险因素,需要早期干预治疗。(2)>50岁高血压患者收缩压是重要的血压表型,需要积极有效的控制。(3)大多数患者通常需要两种或两种以上降压药物的联用,才能使收缩压控制达标。(4)对糖尿病或慢性肾脏疾病患者血压控制在130/80mmHg以下。(5)基于ALLHAT结果,CCB(钙拮抗剂)可以用于高冠心病危险及糖尿病患者。(6)血压从115/75mmHg起,每增加20/10mmHg,心血管危险性增加一倍,收缩压120-139或舒张压80-89 mmHg为高血压前期,应改善生活方式,预防心血管病。JNC7强调指南的简明扼要,对医师实用,忽略对患者依据血压水平、病史、心血管危险因素作全面评估,仅根据血压水平,实施不同的治疗强度,按照适应症及强适应症的不同,选用相应的药物。

著名大规模临床试验AIRE(Acute Infarction Ramipril Efficacy)结果:雷米普利对心肌、血管及肾有特异性,对组织中的转换酶抑制率比依那普利更强[7]。还发现对于高血压伴非糖尿病肾病患者,应用雷米普利1年随访期间,能减少每病人透析费用成本$42185[8]。

多中心临床试验(ELITE)722例老年心衰病人随机结果表明,洛沙坦使各种原因的死亡率减少46%,其病死率明显低于卡托普利组(4.8%对8.7%),P=0.035。这一结果是洛沙坦阻断AngⅡ比ACE抑制剂更完全或因为ACE抑制剂因抑制缓激肽(BK)降解而升高去甲肾上腺素,尚不清楚[9]。

  欧洲盎格鲁斯迪纳维亚心脏终点试验ASCOT(Ang10 Scandinavian Cardic Outcome Trial),采用CCB氨氯地平必要时联用培哚普利,比较β—阻滞剂阿替洛尔必要时联合噻嗪类利尿剂,治疗19257例(至少有3个其他危险因素的患者),平均随访5年,完全失访仅49例,随访结果表明:ASCOT质量控制好,结果可靠。治疗中观察血脂(HDL-C和TG)、血糖和血肌酐水平。氨氯地平组显著优于阿替洛尔。ASCOT的治疗策略对于减低心血管死亡率非常有效,氨氯地平加雅施达比阿替洛尔加噻嗪类,心衰少16%,虽无统计学意义,至少未见心衰增加。ASCOT进一步证实长效CCB氨氯地平临床应用安全性、降压疗效和显著减少心血管事件及死亡的证据[10]。在ASCOT中,与阿替洛尔/噻嗪利尿剂+安慰剂对比,氨氯地平/培朵普利+阿托伐他汀治疗方案使心肌梗死(致命和非致命)和脑卒中(致命和非致命)分别减少48%和44%。

据报道一项历时12年,有7万余名女护士参加的前瞻性研究表明:焦虑可以明显增加心源性猝死和冠心病死亡的发生。对于原发性高血压,焦虑是高血压或血压升高形式的独立危险因素。焦虑的程度恰当可是为一种正常反应,若泛化或程度过强,则视为异常。黛力新为三氟噻吨(0.5 mg)和美利曲辛(10mg)的复合制剂,其抗焦虑作用更好而不良反应少。另有安定、舒乐安定、思诺思(唑吡坦10mg/片)及亿梦返(佐匹克隆7.5 mg/片)[11]。

2   高血压的降压药物分析

2.1  利尿剂:仍有很高的地位,常用药物有氢氯噻嗪、氯噻酮、螺内脂。以前认为疗效差,不良反应大,临床应用不多。现在发现小剂量能有效降低高血压,当3种以上降压药物联合时,噻嗪类几乎是不可缺少[12,24]。螺内脂对许多低肾素型高血压和顽固性高血压有较好效果,约4-6周起效,不良反应是男性乳腺发育,血钾升高,肾功能受损者慎用。近年来,吲哒帕胺治疗高血压报道不少,虽不属于噻嗪类,但除有利钠作用外,尚有钙拮抗作用,对糖脂代谢无不利影响,且治疗量下不易引起低血钾(但老年人们需小心),有替代噻嗪类利尿剂的趋势[13]。

 2.2   β受体阻滞剂:一般治疗量对膜稳定不起作用,但对心脏有β1受体阻滞(β1比β2 阻滞作用大10倍-20倍)。(1)治疗量选择性β1受体阻滞剂,阿替洛尔,美托洛尔和比索洛尔,已成为高血压治疗中的常规用药,近有报道对单纯性高血压是否作为首选提出异议[14]。(2)非选择性β受体阻滞剂:心得安、心得静、噻吗心安和纳多洛尔,可用于无哮喘或周围血管病的患者;(3)α,β联合受体阻滞剂,如拉贝洛尔、卡维地洛和阿罗洛尔,此类药具有直接扩张血管作用,引起周围血管阻力降低,降低作用得到增强,同时对心肌抑制作用不明显,不影响心率、血糖、血脂、肢端微循环等,因此,可能为一类理想的抗高血压药。(4)有内在拟交感作用,如心得静、心得平和心得宁很少用于降压。在无并发症的高血压患者治疗中,阿替洛尔不作为首选;对心肌梗死后及合并冠心病、慢性心衰应使用β受体阻滞剂[14]。

2.3  钙拮抗剂(CCB):(1)二氢吡啶类:硝苯地平(其中拜新同为其控释片)、尼群地平、尼卡地平、氨氯地平(络活喜)、尼莫地平、非络地平(其中波依定为其控释片)、尼索地平、伊拉地平、拉西地平(乐息平)、乐卡地平、马尼地平。主要作用冠脉及周围血管,对动脉作用大于对心脏的作用[15]。(2)苯烷胺类:维拉帕米(异博定)、阿尼帕米。主要对心脏作用强,对冠脉、周围血管扩张作用相对差。(3)苯噻氮桌类:地尔硫桌、苯并硫氮杂桌。主要作用介于上述两者之间。第三代CCB,如氨氯地平,半衰期35-50h,乐卡地平、拉西地平、马尼地平虽半衰期不长,但与受体亲和力大,不易分离,药效也较长[15]。钙拮抗剂有确切的降压作用,长期治疗可降低心血管病并发症发生与死亡,还能提高生活质量。

2.4    血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI):该类药物是近年来进展最为迅速,出现的品种达30多种。(1)含巯基:以卡托普利为代表;(2)含羧基:依那普利(悦宁定)、雷米普利、西拉普利(抑平舒)、赖诺普利、培哚普利(雅施达)、喹拉普利、苯那普利(洛汀新)和福辛普利(蒙诺);(3)酯类:地拉普利、莫昔普利和螺普利;ACEI抑制肾素—血管紧张素—醛固酮系统,不仅在血内,还在各组织中发生较广泛作用,保护靶器官,逆转左心功能,改善脂代谢,使胰岛素的敏感性增加,可引起血钾轻度增高。适用于收缩期高血压、合并左室功能不良者、Ⅱ型糖尿病伴肾病或糖尿病家族史和有痛风及家族史者。对本类药物过敏史者、肾动脉狭窄、活动性肝炎或肝病、高钾血症和严重肾功能衰竭、妊娠初期(致畸)者,则为禁忌。国际多中心试验PROGRESS研究,培哚普利加上吲哒帕胺治疗已有脑卒中病人,无论血压>160mmhg,还是<140mmhg,与安慰剂组比较降SBP治疗都使危险率降39-47%[16]。现有指南强调ACEI和钙拮抗剂作为高血压合并肾损坏及糖尿病的一线药物[17]。

2.5    血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB):血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂临床应用是近年来高血压药物治疗一大突破,洛沙坦(losartan)、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、替米沙坦和康得沙坦已广泛应用于临床。ARB是一种非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂,选择性、竞争性的与血管紧张素Ⅱ受体亚型Ⅰ型受体结合,并产生生理学效应,达到控制血压,保护靶器官的目的。国内已有不少关于ARB的报告,临床研究结果表明,洛沙坦每日一次口服50mg,可有效地控制血压[9,27]。而且洛沙坦与ACEI相似,可以改善与肾血流动力学有关的肾损害及改善心脏功能[8]。还具有独特的降低血尿酸、促进尿酸排泄的作用,对痛风患者有益[1]。依贝沙坦血浆半率期为11-20h,康得沙坦半率期则为9h。长效替米沙坦控制晨峰的疗效优于洛沙坦和缬沙坦[18]。血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂与ACEI相比优点:(1)可以从受体水平完全阻断各种途径生成的血管紧张素Ⅱ的作用,不发生血管紧张素II,醛固酮逃逸。(2)仅作用于血管紧张素II1型(ATI)受体,不影响AT2、AT3、AT4受体可能介导的有益作用;(3)对激肽系统无影响,无咳嗽不良作用;(4)有尿酸排泄作用[1,19]。

2.6    α1受体阻滞剂:选择性阻滞突触后α1受体而引起周围血管阻力下降,产生降压效应,常用药为哌唑嗪、特拉唑嗪和多沙唑嗪。这类药的优点可使血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三脂降低,高密度脂蛋白胆固醇升高,对胰岛素抵抗也有良好的作用,不损害正常或受损的肾功能,对妊娠及哮喘病人无不良影响,所以适用于有糖尿病、周围血管病、哮喘、妊娠、高脂血症、肾功能及心功能不全的高血压患者[20]。此外,α1受体阻滞剂还可以改善良性前列腺肥大病人的排尿困难症状,故也适用于伴有前列腺增生的高血压患者,主要不良反应为体位性低血压。1999年WHO/ISH建议使用的6种一线降压药物:利尿剂、β-肾上腺素能受体阻滞剂、钙拮抗剂、ACEI、ARB、和α肾上腺素能受体阻断剂;2000年WHO/ISH根据ALLHAT的试验结果,将α受阻滞剂降为二线降压药物[6]。

3      血压达标治疗

中国高血压防治指南(2005年)指出:估计全国有高血压患者1.6亿;普通高血压患者 血压应严格控制在140/90mmHg以下;老年人收缩压应降至150mmHg以下;高血压的高危人群(糖尿病或伴有肾病),血压应控制在130/80mmHg以下;如果尿蛋白的排泄量到1g/24h,血压控制则应低于125/75mmHg。利尿剂、β受体阻滞剂、ACEI、钙拮抗剂、ARB及低剂量发、复方制剂均可作为降压治疗的起始药和维持药[12,18,19],根据患者具体情况选择用药[25,28,29]。大多数高血压患者需要两种或两种以上的降压药方可达到目标血压。上述血压的目标值是在大量的循证医学的试验中确立的,尽管合并有危险因素及相关疾病的高血压患者控制较为困难,然而一旦能够将高血压控制在目标水平,他们的获益将是最大的。

总之,高血压的防治,既要规范化又要个体化,二者应在中国高血压防治指南上达到统一,加强对指南的学习极为重要[21]。

4      高血压治疗探索

4.1   胰岛素增敏剂:胰岛素抵抗与高血压的关联在高血压治疗观念方面引发了新思考。目前心血管界和内分泌界均认可高血压和糖尿病是代谢综合症(或胰岛素抵抗综合症)的重要组成部分。胰岛素增敏剂在原发性高血压治疗中至今仍未争得一席之地。已有临床实验证明胰岛素增敏剂,如罗格列酮,在非糖尿病原发性高血压人群得到降压作用[22]。

4.2   新药开发:(1)兴奋中枢11 ---  咪唑啉受体减少中枢交感神经递质释放,发挥降压作用,如里美尼定、莫索尼定。(2)肾素制剂:可以使血浆肾素活性下降,为血管扩张药,但不引起反射性心动过速。(3)血管肽酶:抑制剂:多种利钠肽,如心房利尿肽,具有强大的利钠利尿及血管扩张作用,且能抑制醛固酮释放。(4)肾素-血管紧张素系统是最重要的心血管系统体液调节机制之一,最近发现了这一系统的许多新成员,如:与人类ACE相关的羧肽酶,称之为ACE2。有805个氨基酸组成,认为ACE2在生理状态以及高血压、慢性心力衰竭、糖尿病等病理生理过程中与ACE2互相抵抗,其主要作用是通过ACE2的催化产物-Ang-(1~7)实现的。这将是今后治疗心血管和其他相关疾病一个很有前途的发展方向[23]。

4.3    基因治疗:目前发现血管紧张素原基因M235T变异与高血压发病有关。现正探索用基因的方法治疗高血压的可能性。

 

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